Die Burg Horkheim wurde bereits 1344 erwähnt. Die Burg, die ebenso wie die benachbarte Georgskirche am westlichen Rand des Ortes liegt, war Eigentum von Eberhards II. von Württemberg und als Lehen an mehrere Niederadlige aufgeteilt. 1389 veräußerte Eberhard die Burg an die Heilbronner Komturei des Deutschen Ordens, der die Burg an die Heilbronner Patrizierfamilie Lemlin weiterveräußerte. Die Lemlin stellten die Burg 1461 unter die Oberlehensherrschaft der Kurpfalz, während das Dorf Horkheim dagegen 1504 an Württemberg kam. Volmar Lemlin und seine Frau Agnes vom Bach stifteten am 11. Mai 1469 die Pfründe der Burgkapelle, deren Kaplanei bis etwa 1520 besetzt blieb.

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Zur Burg, die im 16. Jahrhundert mehrfach ausgebaut wurde, gehörten die umliegenden Weingärten und Wirtschaftsgebäude im Schlossgarten, der sich nach Osten im Bereich der Schlossgasse bis zur Kelter erstreckte, aber keine weiteren Ländereien, so dass die Versorgung weitgehend von außerhalb geschehen musste.

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1622 kam die Burg an die Familie Seybold, danach an andere Lehensnehmer, die gegen den Widerwillen Württembergs ab dem 17. Jahrhundert verstärkt Juden in der Burg aufnahmen, nachdem im Ort bereits 1595 einzelne Juden gelebt hatten. Die Schutzjuden der Burgherrschaft richteten im Wohnturm der Burg eine 1725 erstmals erwähnte Synagoge ein, die bis ins 19. Jahrhundert genutzt wurde. 1749 sind bereits die Namen von 17 im Burgbereich lebenden jüdischen Familien (rund 90 Personen) verzeichnet. Die meisten Juden lebten schutzgeldfrei in der Burganlage, da sie dort neue Wohnungen errichtet oder verkommene Burggebäude renoviert hatten. Die Horkheimer Juden hatten ihren Friedhof in Sontheim. Die Schlossgasse soll einst Judengasse geheißen haben.

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Um 1778 verzogen acht zumeist jüngere jüdische Familien von Horkheim in das Oberschloss im nahen Talheim und begründeten dort die Jüdische Gemeinde Talheim, nachdem es seit 1748 in Horkheim zu jahrzehntelangen Streitigkeiten mit dem Lehnsnehmer Johann Heinrich Buhl gekommen war, der ebenfalls seinen Wohnsitz in der Burg hatte.

1834 gelangte die Burg in Privatbesitz. Der östliche Bereich des Burggrabens wurde verfüllt, die Schlossgasse mit Wohngebäuden bebaut. Ab 1811 ließen sich die Horkheimer Juden auch im Dorf nieder, 1828 sollen in Burg und Dorf Horkheim insgesamt 54 Juden gelebt haben, 1858 waren es 72 jüdische Einwohner. 1859 wurde in der Schlossgasse 5 eine Synagoge erbaut. Nach 1860 verzog die jüdische Gemeinde größtenteils ins benachbarte Heilbronn, die Synagoge in der Schlossgasse wurde zu einem Wohnhaus umgebaut.